Điều trị ung thư bằng thuốc đích nhóm ức chế các gen kích thích tế bào phát triển

Điều trị ung thư bằng thuốc đích nhóm ức chế các gen kích thích tế bào phát triển

Điều trị nội tiết

Thụ thể estrogen là đích đầu tiên của điều trị đích trong UNG THƯ. Estrogen là nội tiết tố nữ khi gắn với thụ thể của nó ở tế bào sẽ hoạt hoá các gen có vai trò trong tăng sinh tế bào. Sử dụng tamoxifen hoặc các biện pháp điều trị nội tiết ngăn không cho estrogen gắn với thụ thể ở các tế bào UNG THƯ vú là một cách điều trị đích.

Thuốc ức chế dẫn truyền tín hiệu tới nhân tế bào

Bề mặt tế bào có những thụ thể yếu tố phát triển nằm xuyên màng mà trong đó họ ErbB của các thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) được nhận biết đầu tiên. Họ ErbB gồm 4 thành viên ErbB1/EGFR, ErbB2/HER-2, ErbB3 và ErbB4 (hình 1). Các thụ thể này có chung cấu trúc gồm một vùng gắn với cơ chất nằm ngoài màng tế bào, phần xoắn xuyên màng và một vùng ở trong tế bào. Vùng ở trong gồm có một kinase protein gắn chặt với một đoạn điều hoà hay một nhánh có thể bị phosphoryl hoá.

Sau khi cơ chất gắn với thụ thể, ATP sẽ gắn với phần điều hoà bào tương của vùng protein kinase, tiếp theo là các phản ứng nhị trùng đơn và phức. Quá trình hoạt hoá tyrosin kinase sẽ kích hoạt các con đường dẫn tín hiệu dẫn đến các đáp ứng của tế bào.

Trong nhiều loại UNG THƯ biểu mô ở người, các nhà khoa học nhận thấy có tăng biểu lộ EGFR liên quan với mức độ ác tính của khối u và tiên lượng xấu. Mối liên quan này rõ hơn khi EGFR bị hoạt hoá do một số đột biến gen. Vai trò tiên lượng của EGFR ở các loại UNG THƯ biểu mô khác nhau cũng như dự báo hiệu quả của các thuốc tác động vào EGFR liên quan chặt chẽ với tình trạng đột biến của gen. Cho dù người ta chưa hiểu hết cơ chế sinh lý bệnh của sự bộc lộ EGFR với tiên lượng lâm sàng nhưng các nhà nghiên cứu đã tìm cách ức chế hoạt tính của tyrosine kinase hoặc bằng kháng thể đơn dòng hoặc bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ (Bảng 1).

Bảng 1. Các thuốc ức chế dẫn truyền tín hiệu nhằm EGFR

Thuốc

Đích

Kháng thể đơn dòng

ErbB1/EGFR

Cetuximab

ErbB1/EGFR

Panitumumab

ErbB2/HER-2

Trastuzumab

ErbB1/EGFR

Nimotuzumab

ErbB1/EGFR

MDX-447

ErbB2/HER-2

Pertuzumab

ErbB1/EGFR

Matuzumab

ErbB1/EGFR

Thuốc ức chế tyrosine kinase

 

Gefitinib

ErbB1/EGFR

Erlotinib

ErbB1/EGFR

Imatinib

KIT, PDGFR, BCR-ABL

Lapatinib

ErbB1/ErbB2

Vandetanib

ErbB1/VEGFR

BIBW 2992

ErbB1/ErbB2

CP-724,714

ErbB2

CI-1033

ErbB1/ErbB2

PKI-166

ErbB1/EGFR

AV-412

ErbB1/ErbB2

EKB-569

ErbB1/ErbB2

HKI-272

ErbB1/ErbB2

GW2016

ErbB1/ErbB2

JNJ 26483327

ErbB1/VEGFR-3

 

a. Kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng nhằm một cách đặc hiệu vào vùng ngoại bào của thụ thể và ức chế theo cách cạnh tranh quá trình gắn cơ chất với thụ thể.

Cetuximab (Erbitux) là kháng thể khảm của chuột với người (tái tổ hợp giữa gen chuột và người) được nghiên cứu nhiều trong lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với cetuximab phối hợp với hóa trị hay xạ trị đã cho thấy hoạt tính chống UNG THƯ đầy hứa hẹn dùng trong UNG THƯ đại trực tràng và UNG THƯ biểu mô vảy của đầu cổ. Hơn nữa, các nghiên cứu dùng cetuximab đơn chất ở bệnh nhân UNG THƯ đại trực tràng kháng với hóa trị cũng cho kết quả dương tính. Ở những bệnh nhân này, tính trạng đột biến Ras dự báo kết quả điều trị. Ỉa chảy và ban ở da là các tác dụng phụ nổi bật, trong đó ban ở da là yếu tố dư báo đáp ứng ở bệnh nhân UNG THƯ đại trực tràng.

Panitumumab (Vectibix) là kháng thể hoàn toàn của người cũng đã cho thấy kết quả tốt trong UNG THƯ đại tràng kháng với điều trị khác. Nhiều kháng thể đơn dòng khác đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng.

Kháng thể đơn dòng trastuzumab (Herceptin) nhắm đặc hiệu ErbB-2 hay Her 2/neu được sử dụng trong điều trị UNG THƯ vú Her 2/neu dương tính. Her 2/neu bộc lộ quá mức hay dương tính ở 25% bệnh nhân UNG THƯ vú và là yếu tố dự báo tiên lượng xấu. Điều trị trastuzumab kết hợp với hoá chất giúp kéo dài thời gian sống ở bệnh nhân UNG THƯ vú di căn có Her 2/neu dương tính. Trải qua 4 thử nghiệm lớn và 1 thử nghiệm nhỏ ngẫu nhiên và chứng minh được tăng thời gian sống không bệnh và sống thêm toàn bộ, trastuzumab đã được ứng dụng trong điều trị bổ trợ sau mổ ung thư vú giai đoạn sớm có Her 2/neu dương tính.

 Thuốc ức chế tyrosin kinase phân tử nhỏ

Các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR và các thành viên khác trong họ ErbB cũng đã được nghiên cứu ở nhiều giai đoạn lâm sang. Gefitinib (Iressa) và erlotinib (Tarceva) là những thuốc đầu tiên được phát triển và cho kết quả khích lệ trong các thử nghiệm pha I và II ở bệnh nhân UNG THƯ phổi không phải tế bào nhỏ. Tuy nhiên, các thử nghiệm pha III phối hợp các thuốc này với hai phác đồ hoá chất khác nhau lại không cho ích lợi về lâm sàng. Các bệnh nhân trong các nghiên cứu này không được chọn về bộc lộ EGFR hay đặc hiệu hơn là tình trạng đột biến của EGFR cũng như tính tương tác giữa các thuốc đã không được đánh giá đầy đủ trước khi nghiên cứu việc phối hợp này. Ngoài hai thuốc nói trên, nhiều thuốc ức chế tyrosin kinase của EGFR mới hiện đang trong các thử nghiệm lâm sàng.

Trái với kháng thể đơn dòng là chỉ nhằm vào một đích đặc hiệu, nhiều thuốc ức chế tyrosin kinase được phát triển gần đây ức chế hoạt tính của hai loại thụ thể và người ta hy vọng làm tăng kết quả điều trị. Lapatinib (Tylerb) ức chế cả tyrosine kinase của Her 2/neu và EGFR sử dụng trong UNG THƯ vú giai đoạn muộn có Her 2/neu dương tính thất bại với trastuzumab. Lapatinib cũng đang được nghiên cứu trong điều trị bổ trợ UNG THƯ vú giai đoạn sớm.

Ngoài các thụ thể trong họ ErbB, nhiều thụ thể khác phụ thuộc hoạt tính của tyrosin kinase cũng đang được nghiên cứu.

Bệnh bạch cầu tủy mạn và u đệm đường tiêu hoá là hai bệnh đặc biệt, có đặc tính chung là sự phát triển tế bào u chỉ do một khiếm khuyết về di truyền duy nhất gây ra. Trong bệnh bạch cầu tủy mạn, chuyển vị t(9,22) tạo ra protein trộn BCR-ABL và trong UNG THƯ mô đệm đường tiêu hoá có tiền gen UNG THƯ KIT tạo ra thụ thể xuyên màng KIT. Imatinib (Gleevec), nilotinib (Tasigna), dasatinib (Sprycel) ức chế tyrosine kinase BCR/ABL được sử dụng trong bệnh bạch cầu tủy mạn. Riêng imatinib ức chế cả KIT nên được chỉ định trong u đệm đường tiêu hoá.

Tham khảo thêm bài viết:

Những tai hại khôn lường khi nghe nhạc quá to mà bạn cần biết

5 cách trị sâu răng cho trẻ em đơn giản ngay tại nhà

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *