1.       ĐẠI CƯƠNG

Ung thư tụy là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư ở Hoa Kỳ. Ở Việt Nam, UNG THƯ tụy có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 0,7/100.000 dân. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ sống sau 5 năm của UNG THƯ tụy chỉ đạt 4%. Hơn 80% UNG THƯ tụy khi được chẩn đoán đã ở giai đoạn không mổ được hoặc di căn. Nguyên nhân gây UNG THƯ tụy hiện vẫn chưa được biết rõ, nhưng qua bằng chứng về dịch tễ học người ta thấy hút thuốc, chế độ ăn có nhiều mỡ, N-nitrosamin làm tăng nguy cơ mắc UNG THƯ tụy. Ngoài ra có khoảng 5% UNG THƯ tụy có liên quan tới đột biến gen CDKN2 và P16.

Về mô học hơn 95% UNG THƯ tụy là loại UNG THƯ biểu mô tuyến xuất phát từ tụy ngoại tiết, phần còn lại là UNG THƯ tụy nội tiết (không được trình bày ở đây).

2.       CHẨN ĐOÁN TNM VÀ GIAI ĐOẠN THEO AJCC 2010

2.1.    TNM

T: u nguyên phát

Tx:    không xác định được u nguyên phát

To:    không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis:    ung thư tại chỗ

T1:    u giới hạn ở tụy có đường kính lớn nhất không vượt quá 2cm

T2:    u giới hạn ở tụy đường kính > 2cm

T3:    u xâm lấn tá tràng, ống mật, hoặc các tổ chức khác quanh tụy

T4:    u xâm lấn trực tiếp tới dạ dày, lách, đại tràng, hoặc các mạch máu lớn lân cận.

N: hạch vùng

Nx:    không xác định được hạch vùng

No:    không di căn hạch vùng

N1:    di căn hạch vùng

PN1a:         di căn 1 hạch vùng

PN1b: di căn nhiều hạch vùng.

M: di căn xa

Mx:   không xác định được di căn xa

Mo:   không có di căn xa

M1 :  di căn xa

2.2. Giai đoạn

Giai đoạn    T       N       M                Thời gian sống trung bình (tháng)

O                Tis     N0     M0   

IA               T1     N0     M0                                 12-18

IB               T2     N0     M0   

IIA              T3     N0     M0                                 7-10

II B             T1-3  N1     M0                                 6-8

III                T4     bất kỳ N M0                                     3-4

IV               bất kỳ T bất kỳ N M1   

3.       ĐIỀU TRỊ

3.1.    Phẫu thuật

*Triệt căn:

–        Cắt tá tụy (phẫu thuật Whipple).

–        Cắt thân, đuôi tụy và lách đối với u ở thân và đuôi tụy.

*Tạm thời: nối tắt mật-ruột, dạ dày-ruột nhằm lưu thông mật và thức ăn.

Xa trị

Xạ trị chủ yếu có vai trò giảm nhẹ triệu chứng của bệnh. Thòi gian sống trung bình ở bệnh nhân UNG THƯ tụy được điều trị bằng xạ trị đơn thuần là 8-10 tháng. Phối hợp xạ trị và 5 FU tiền phẫu có thể làm tăng được khả năng cắt bỏ u. Tương tự như vậy, phối hợp xạ trị và hóa trị tăng được thời gian sống trung bình là 35 tuần so với 18 tuần ở nhóm xạ trị đơn thuần.

Điều trị nội khoa

Qua một số nghiên cứu người ta thấy hóa trị không có tác dụng điều trị bổ trợ trong UNG THƯ tụy. Tuy nhiên, khi bệnh ở giai đoạn muộn, có một số tác nhân hóa trị được nghiên cứu chứng minh là có tác dụng, đặc biệt là vai trò của nó trong giảm nhẹ triệu chứng nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Các phác đồ đa hóa trị liệu thường có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với dùng đơn chất.

4.       HÓA TRỊ BỔ TRỢ VÀ BỔ TRỢ TRƯỚC CHO UNG THƯ BlỂU MÔ TUYẾN TỤY

Ung thư tuyến tụy ngoại tiết thường có tiên lượng xấu ngay cả khi đã được phẫu thuật triệt căn (cắt bỏ toàn bộ). Điều trị toàn thân, xạ trị và kết hợp hoá xạ trị sau phẫu thuật nhằm cải thiện tỷ lệ chữa khỏi bệnh. Mặc dù lợi ích của điều trị bổ trợ đã trở nên rõ ràng hơn trong những năm gần đây nhưng việc lựa chọn phương thức điều trị tối ưu nhất (hóa trị liệu kết hợp hay không với xạ trị) vẫn còn gây tranh cãi mạnh mẽ.

Không có sự đồng thuận nào về phương thức điều trị tối ưu cho các bệnh nhân UNG THƯ biểu mô tuyến tụy sau phẫu thuật, với các cách tiếp cận khác nhau của trường phái Âu Mỹ.

Thử nghiệm ESPAC-1 cho thấy hóa trị liệu có chứa 5 FU giúp kéo dài thời gian sống và các kết quả cuả thử nghiệm CONKO (Đức) cũng cho lợi ích về tăng thời gian sống của gemcitabin, hầu hết các nhà lâm sàng châu Âu sử dụng đơn hóa trị liệu sau phẫu thuật cắt bỏ khối u tụy. Cách tiếp cận của Người Mỹ hay dùng điều trị hóa-xạ trị trong điều trị bổ trợ. Hướng dẫn của NCCN cũng ủng hộ cách này.

Nếu bệnh nhân đủ điều kiện được khuyến khích tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của hóa trị và/hoặc hóa-xạ trị như là các phương pháp điều, trị mới. Hóa trị được sử dụng ở đây là 5FU và gemcitabin.

Cách sử dụng tối ưu hóa-xạ trị có 5 FU và hoá trị gemcitabin vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu RTOG 9704, gồm 3 liều gemcitabin hàng tuần (100mg/m2 mỗi tuần) sau đó điều trị hóa xạ trị đồng thời bằng truyền 5 FU. Sau khi kết thúc hóa-xạ trị 3-5 tuần, bệnh nhân được điều trị bằng gemcitabin đơn chất (1000mg/m2 hàng tuần trong 3 tuần liên tiếp/4 tuần (tháng)).

Mặc dù điều trị hóa-xạ trị bổ trợ trước an toàn cho các bệnh nhân UNG THƯ tuyến tụy giai đoạn khu trú nhưng không có một nghiên cứu nào chứng minh rõ rằng nó giúp cải thiện tỷ lệ phẫu thuật cũng như thời gian sống. Và vẫn chưa biết được liệu hiệu quả như thế nào khi so sánh với điều trị bổ trợ sau phẫu thuật. Không điều trị hóa-xạ trị ngoài các thử nghiệm lâm sàng.

Tham khảo danh mục thuốc điều trị ung thư

Thuốc Tagrix 80 điều trị ung thư phổi

Thuốc Erlocip điều trị ung thư phổi

4.1.    Hóa trị cho ung thư biểu mô tuyến tụy giai đoạn tiến triển

4.1.1. Đơn hóa trị liệu

Đơn hóa trị liệu là cơ sở chính trong điều trị UNG THƯ tụy giai đoạn di căn. Tuy nhiên trong các hóa trị này, không có chất nào đem lại tỷ lệ đáp ứng trên 10%.

5FU đã được nghiên cứu rộng rãi từ những năm 1950, cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ 1 đến 67%, Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện nay cho thấy kết hợp leucovorin và 5FƯ trong điều trị ở giai đoạn tiến triển cho tỷ lệ đáp ứng rất thấp (0 đến 9%) bằng cách truyền tĩnh mạch hay tiêm tĩnh mạch nhanh cho thấy thời gian sống thay đổi từ 10-24 tuần.

Capecitabin: hiệu quả khi dùng capecitabin đơn chất (với liều 1250mg/m2 uống 2 lần/ngày trong 14 ngày, chu kỳ 21 ngày) được mô tả trong một nghiên cứu gồm 42 bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển. Mặc dù chỉ có 3 bệnh nhân đạt đáp ứng khách quan (qua chẩn đoán hình ảnh) (7%) nhưng tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 24%. Điều trị cho dung nạp tốt với hội chứng bàn tay-chân độ 3 (cũng gọi là ban đỏ đầu chi hay rối loạn cảm giác dạng hồng ban bàn tay- chân), buồn nôn, tiêu chảy trong 17, 10 và 12% tương ứng.

Gemcitabin: trong một nghiên cứu quan trọng pha II về gemcitabin (1000mg/m2 hàng tuần trong 7 tuần liên tiếp rồi nghỉ 1 tuần sau đó điều trị hàng tuần trong 3 tuần rồi nghỉ 1 tuần) lợi ích lâm sàng được định nghĩa là có sự cải thiện về đau, toàn trạng hoặc cân nặng mà không phải do các yếu tố khác. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng khách quan ở các bệnh nhân có thể đo đạc được chỉ là 11%, đáp ứng lâm sàng đạt được 27%. Cho tới nay gemcitabin vẫn được công nhận là lựa chọn hàng đầu cho UNG THƯ tụy di căn.

Anthracyclines: anthracyclines trong UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển ít có hiệu quả. Theo nghiên cứu của “Nhỏm nghiên cứu về UNG THƯ dạ dày ruột” (GITSG), có 2/15 bệnh nhân đạt đáp ứng khách quan khi hóa trị, so với 0/10 bệnh nhân được điều trị trước đó (không có hóa trị). Một nghiên cứu của EORTC khi điều trị epirubicin cho 41 bệnh nhân giai đoạn tiến triển cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan là 24% nhưng thời gian sống trung bình chỉ là 3 tháng.

Streptozocin và ifosfamid: streptozocin cũng ít được dùng trong UNG THƯ biểu mô tuyến của ông tuyến tụy. Trong hàng loạt các nghiên cứu gần đây chỉ có 3/27 (11%) bệnh nhân đạt đáp ứng khách quan với đơn hoá trị liệu. Đơn hóa trị liệu với ifosfamid cũng cho hiệu quả hạn chế, theo các nghiên cứu pha II tỷ lệ đáp ứng khách quan chỉ là 7 và 10%, thời gian sống trung bình chỉ đạt 11 đến 12 tuần.

Taxanes: nhóm taxanes cũng có hiệu quả hạn chế trong UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển. Trong một nghiên cứu pha II với 33 bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển được điều trị đơn hóa trị liệu với Docetaxel kết hợp với các yếu tố kích thích tủy xương tái tạo các tế bào máu, tỷ lệ đáp ứng khách quan chỉ là 6%, nhưng hiệu quả đạt ổn định bệnh có ý nghĩa với tỷ lệ sống 1 năm đạt 36%. Đơn hóa trị liệu với paclitaxel trên 39 bệnh nhân UNG THƯ tụy cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan là 8% và thời gian sống trung bình là 5 tháng.

Camptothecins: camptothecins như topotecan, irinotecan và 9 nitro- camptothecin (RFS 2000, rubitecan, Orathecin) cũng có tác dụng hạn chế trong UNG THƯ tuyến tụy giai đoạn di căn, với tỷ lệ đáp ứng khách quan là 0 đến 29% và thời gian sống trung bình là 4 đến 6,5 tháng.

4.1.2. Đa hóa trị liệu

Các phác đồ cổ điển có 5FU: mặc dù có tỷ lệ đáp ứng khách quan cao hơn ở một số nghiên cứu, các thử nghiệm ngẫu nhiên không cho biết được lợi ích tăng thời gian sống khi dùng các phác đồ kết hợp so với dùng 5FU đơn thuần. Các kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong báo cáo thứ hai với 187 bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển được chia ngẫu nhiên thành các nhóm điều trị 5FU đơn thuần hoặc 5FU, doxorubicin và cisplatin hoặc 5-FU, cyclophosphamid methotrexat, vincristin và mitomycin. Một lần nữa cho thấy các phác đồ kết hợp không làm tăng thời gian sống so với khi dùng 5FU đơn chất.

5-FU kết hợp với irinotecan và hoặc oxaliplatin: các phác đồ mới hơn khi kết hợp LV- 5FU biến đổi với irinotecan và hoặc oxaliplatin (phác đồ này đã cho hiệu quả cao trong UNG THƯ đai trực tràng di căn) cho thấy có nhiều hứa hẹn trong UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển. Trong một nghiên cứu gồm 47 bệnh nhân giai đoạn khu trú hoặc di căn không được điều trị trước đó (n=35) được điều trị bằng phác đồ “Folfirinox” mỗi 2 tuần bao gồm:

–        Oxaliplatin 85mg/m2 ngày 1 trong hơn 2 giờ sau đó

–        Irinotecan 180mg/m2 ngày 1 trong hơn 90 phút sau đó

–        Leucovorin 400mg/m2 trong hơn 2 giờ sau đó

–        5-FU 400mg/m2 tiêm TM nhanh, sau đó 2400mg/m2 truyền liên tục trong 46 giờ

12 bệnh nhân đạt đáp ứng khách quan (26%) với 2 bệnh nhân (4%) đạt đáp ứng hoàn toàn. Thời gian tiến triển trung bình (TTP) và thời gian sống toàn bộ là 8,2 và 10,2 tháng, tương ứng. Độc tính bao gồm hạ bạch cầu hạt độ 3, 4 chiếm 52%, sốt do hạ bạch cầu gặp ở 2 bệnh nhân (1% số chu kỳ), buồn nôn độ 3, 4; nôn, ỉa chảy, độc tính hệ thần kinh gặp trong 20, 17, 17 và 15%, tương ứng.

Gemcitabin kết hợp với 5-FU: gemcitabin đã được kết hợp với 5 FU cả dạng truyền và tiêm tĩnh mạch nhanh. Mặc dù các kết quả đầy hứa hẹn đã được đề xuất trong các thử nghiệm pha II, ít nhất ba thử nghiệm pha III, so sánh gemcitabin kết hợp với 5-FU có hoặc không leucovorin đã thất bại để chứng minh ưu thế vượt trội so với điều trị gemcitabine đơn thuần.

Gemcitabin kết hợp với capecitabin: tương tự như vậy, các thử nghiệm ban đầu không kiểm soát đã gợi ý hiệu quả cao hơn khi kết hợp gemcitabin và capecitabin.

Gemcitabin kết hợp với cisplatin: có ít nhất ba thử nghiệm pha III đã so sánh hiệu quả của gemcitabin đơn thuần và gemcitabin kết hợp với cisplatin, tuy nhiên không có ưu thế đáng kể nào của sự kết hợp này.

Gemcitabin kết hợp với irinotecan: irinotecan đơn thuần có hiệu quả thấp trong UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển.

Gemcitabin kết hợp với docetaxel: các nghiên cứu pha II kết hợp gemcitabin và docetaxel đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao hơn với dung nạp tốt. Trong hàng loạt các nghiên cứu, duy nhất có 1 nghiên cứu cho thấy đáp ứng một phần được ghi nhận ở 18 bệnh nhân dùng gemcitabin (1000mg/m2 ngày 1 và 8) kết hợp với docetaxel (70mg/m2 mỗi ba tuần) và độc tính mệt mỏi độ 3 xảy ra ở trên một nửa số bệnh nhân. Một thử nghiệm pha III chưa được hoàn thành. Do đó, liệu rằng phác đồ phối hợp có đem lại hiệu quả cao hơn khi dùng gemcitabin đơn thuần hay không hiện chưa rõ.

Gemcitabin kết hợp với 5-FU, cisplatin và epirubicin (công thức PEFG): một trong số các hoạt động ấn tượng nhất của các thử nghiệm không kiểm soát đã được ghi nhận, với sự kết hợp của gemcitabin, 5-FU, cisplatin và epirubicin chu kỳ 28 ngày. Phác đồ này được so sánh với gemcitabin đơn chất (1.000mg/m2 hàng tuần bảy trong 8 tuần, sau đó 3 tuần trong 4 tuần) trên 104 bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển.

Với thời gian theo dõi trung bình 33 tháng, PEFG cho thấy có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (39 so với 9%) và thời gian sống không tiến triển 4 tháng (60 so với 28%). Mặc dù sự khác biệt về thời gian sống sau 1 năm không có ý nghĩa thống kê (39 so với 21%) nhưng lại khác biệt có ý nghĩa sau 2 năm (12 so với 2%) với tỷ suất tử vong toàn bộ là 0,65 (95% CI 0,43-0,99, p = 0,047). Phác đồ kết hợp có tỷ lệ hạ bạch cầu hạt độ 3, 4 cao hơn đáng kể (43 so với 14%) và hạ tiểu cầu (30 so với 1%), tuy nhiên chỉ 1% số chu kỳ bị sốt do hạ bạch cầu ở nhóm điều trị phác đồ phối hợp.

Gemcitabin kết hợp với oxaliplatin: hiệu quả của GEMOX (gemcitabin 1000mg/m2 ngày 1 trong hơn 100 phút kết hợp với oxaliplatin 100mg/m2 truyền TM ngày 2 trong hơn 2 giờ, chu kỳ 14 ngày so sánh với gemcitabin đơn chất trong 2 thử nghiệm đa trung tâm khác nhau.

Không có lợi ích đáng kể nào của GEMOX về tỷ lệ đáp ứng khách quan (9 so với 10 và 6% của GEMOX, tỷ lệ cố định liều của gemcitabin và gemcitabin chuẩn, tương ứng), tỷ lệ bệnh ổn định (36%), thời gian bệnh không tiến triển hay thời gian sống toàn bộ (5,7; 6,2 và 4,9 tháng, tương ứng)

Tóm tắt: mặc dù số lượng lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên đã được tiến hành, không có hóa chất nào khi dùng kết hợp với gemcitabin cho hiệu quả cao hơn khi dùng gemcitabin đơn chất trong điều trị UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển.

4.1.3. Điều trị đích

EGFR điều trị đích: UNG THƯ tụy thường biểu lộ yếu tố phát triển biểu bì (EGF). Các nghiên cứu đang thực hiện để kết hợp các phân tử tyrosin kinase nhỏ ức chế các thụ thể EGF. (ví dụ: erlotinib) cũng như các kháng thể đơn dòng chống lại các phân tử này (ví dụ: cetuximab).

Một thử nghiệm pha III của Viện Ung thư quốc gia Canada (NCIC) khi so sánh gemcitabin (1.000mg/m2 hàng tuần) có không có erlotinib (100mg/m2 ngày) ở 569 bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển tại chỗ và di căn. Điều trị kết hợp cho tỷ lệ đáp ứng khách quan thấp nhưng thời gian sống toàn bộ cao hơn đáng kể so với gemcitabin đơn thuần (tỷ suất chênh 0,81, p = 0,038, trung bình 6,2 so với 5,9 tháng, thời gian sống 1 năm 23 so với 17%, tương ứng).

Liệu pháp hormon: các quan sát mô tụy bình thường và mô tụy ác tính có chứa thụ thể estrogen và somatostatin là cơ sở cho liệu pháp hormon khi bệnh ở giai đoạn tiến triển.

Tamoxifen: tamoxifen dùng đơn chất (10mg uống 2 lần/ngày) cho hiệu quả tối thiểu với tỷ lệ đáp ứng khách quan dưới 10%. Hơn nữa có ít nhất 3 thử nghiệm ngẫu nhiên không kiểm soát so sánh hiệu quả của tamoxifen so với nhóm chứng cho UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển đã không chứng minh được lợi thế về tăng thời gian sống ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng tamoxifen.

Octreotid: nghiên cứu pha II dùng octreotid cho các bệnh nhân UNG THƯ tuyến tụy giai đoạn tiến triển cũng cho thấy hiệu quả không cao. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên cũng thất bại để minh chứng cho hiệu quả của octreotid đơn thuần hoặc kết hợp với 5 FU khi so sánh với nhóm chứng.

Tóm tắt và kiến nghi: hóa trị toàn thân mang lại lợi ích cho các bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển giúp cải thiện triệu chứng, tăng thời gian sống, tối thiểu cũng nên dùng hóa chất có 5FU, dùng đơn chất cho hiệu quả tốt hơn.

Gemcitabin đơn chất cho các bệnh nhân UNG THƯ tụy giai đoạn tiến triển được khuyến cáo, không truyền liều gemcitabin quá liều chuẩn vì nó không nào tăng thời gian sống nhưng lại tăng độc tính. Kết hợp gemcitabin với một hợp chất khác mang lại hiệu quả không cao chúng tôi khuyên không nên dùng kết hợp mà nên dùng gemcitabin đơn chất. Với việc kết hợp erlotinib với gemcitabin đã mang lại hiệu quả cao hơn một chút (khoảng 2 tuần) về thời gian sống trung bình khi so sánh với gemcitabin đơn thuần, chúng tôi coi như kết quả này không có ý nghĩa lâm sàng. Hơn nữa chi phí cao, không thuận lợi với các can thiệp y tế với các điều khoản về tính hiệu quả và giá cả.

Đối với các bệnh nhân có tình trạng chung tốt sau khi thất bại với điều trị ban đầu bằng gemcitabin, chúng tôi đề nghị là nên điều trị tiếp theo bước 2 bằng chăm sóc triệu chứng. Không rõ liệu pháp điều trị nào tối ưu nhất nhưng kết hợp oxaliplatin/fluoropyrimidin dường như cho kết quả tốt hơn dùng fluoropyrimidin đơn chất.

Tác giả bài viết: Dược Sĩ Đỗ Thế Nghĩa, Đại Học Dược Hà Nội, CEO: Mua Thuốc 24h

Tham khảo thêm

Điều trị ung thư bằng thuốc đích nhóm ức chế các gen kích thích tế bào phát triển

5 cách trị sâu răng cho trẻ em đơn giản ngay tại nhà